绿色制造技术外国文献(医药行业深度研究报告——原料药：源于技术，归于成长)

寻找原料药公司的“定价之锚”。2021年11月9日，国家发改委及工信部联合发布《关于推动原料药产业高质量发展实施方案的通知》，多次强调绿色低碳方向、装备耗材配套、产业集群发展，附件《原料药高质量发展重大工程》明确鼓励绿色技术、先进装备应用（先进制造技术创新工程、绿色低碳技术发展工程、高端生产装备提升工程、节能环保设备升级工程、高性能耗材发展工程）。我们一直强调技术决定产品份额、设备影响产能效率：①原料药生产本质上是技术导向的，规范市场竞争力来自于工艺+产业链配套优势，最后可能体现为成本优势，也可能体现为客户黏性；②供给能力升级更重要，环保趋严、投产加速背景下短期收入弹性≠利润弹性；③原料药业务是产业升级的枢纽，原料药公司在市场化、国际化竞争下新业务（C(D)MO、国内外仿制药）增速可能超预期。我们认为，能力跃迁才是小公司从弱到强、持续超预期的基础，优秀的原料药公司应该锻炼了①成本/质量竞争下工艺开发及优化能力；②系统前瞻的立项体制；③规模化、高效率合规生产能力。在这样的背景下，我们希望通过系列专题的方式，寻找原料药公司中期维度的“定价之锚”。

系列1：从新技术应用维度看原料药公司供给能力升级。我们关注到2020年起中国原料药公司在全球竞争的边际变化是：①加速了DMF申报及激活；②FDA检查NAI占比显著高于印度公司；③2021Q3资本开支同比加速。从产品立项维度看，我们关注到国内上市原料药公司在专利到期后5年内产品激活DMF增多（如抗凝血、降糖类等），而相关产品印度公司也有所布局；从产能看，连续流、酶催化等新技术对原料药生产成本/质量影响巨大。我们关注原料药公司即将新上市产品相对于印度公司和国内同行的成本、质量竞争力，因此我们从连续流、酶催化等偏平台型的技术应用为例，看中国原料药公司的布局及其潜在影响。

降本增效的潜在“最优”工艺。“连续流”一般指通过泵输送物料并以连续流动模式进行化学反应的技术，根据知网文献，在有机合成和催化反应中大约有20-30%的反应工艺可以通过流动技术在收率、选择性或安全性等方面得到优化和提升，核心优点体现为：①传质传热效率高，节约成本；②停留时间分布窄、参数控制精确（每步可以监控浓度、压力、温度分布等，同时设定不同的合成条件），有助于降低三废及易燃易爆产物；③可快速放大。

集成前沿合成方法的潜在“平台”技术，在高温高压环境下优化Residencetime以优化反应效率。根据FlowChemistry，加快反应速率依靠加快混合（increasedmasstransfer）或提升参数空间（novelprocesswindows）实现，微通道、高温高压下化学原料相界面积大、气-液传质系数高，更易于实现反应釜中难以实现的光反应等，微通道设备下工艺调整后，易于集成生物催化、固载催化剂、微波技术、光化学、电化学等技术。

应用连续流的核心：工艺研发、设备投资，前者更重要。①工艺研发：在已有的研发案例中，往往体现为不同反应步骤的条件优化（如下表中的布洛芬，三步反应中每一步反应的产物为下一步的起始物料，大幅降低分离纯化成本和步骤;卢非酰胺通过控制叠氮化合物浓度保障安全性）、放大传质效果（光反应在青蒿素发酵半合成的应用、微波加热在奥氮平合成的应用、三相反应效果的强化等）等。在高温高压的微通道环境下，化学反应的速度、效率会发生显著的变化，符合cGMP要求的溶剂、工艺开发更重要。②设备投资：UNIQSIS、Corning、ThalesNano、Vapourtec等厂商供应从实验室级别到工业大吨位生产级别的微通道反应器，设备设计的难点来自于微通道管材配方、工艺衔接（如在线液-液萃取、分离、结晶、过滤和干燥步骤间衔接自动化）、气-液传质效率（如“管中管”结构可以高效分离反应中产生的气体和液体，降低了法奈替唑合成中氨气使用量），下游分离纯化连续流工艺同样存在很多需要解决的问题（填料优化、管道设计等）。我们认为，连续流反应器初始投资成本相对高，但大幅提高了反应效率、保障了安全生产，对原料药及CDMO公司的工艺开发提出了更高的要求，有助于提高资产周转率、投资回报率。

酶催化往往和不对称合成关系较为紧密，一般指在非手性底物进行不对称反应时，加入少量生物酶催化剂，使它与反应底物或试剂形成高反应活性的中间体，生物酶作为手性模板控制反应物的对映面，经不对称反应得到新的手性产物。我们认为，工业生产所需酶催化需要综合考虑反应效率、速率和生产能耗，设计反应介质、活性因子辅酶和酶固定化，工艺开发对反应收率、生产成本影响较大。

酶催化的工业应用：核心是酶分子改造和催化剂结构设计。酶催化的优点体现为（化学、区域和立体）选择性强、环境友好，但工业中的应用受制于反应类型受限、反应条件（高温、有机溶剂、pH环境等）下催化效率下降等，开发适宜反应条件的酶催化剂结构很关键。工业采用两大类解决方法：蛋白质工程进行酶分子改造、化学修饰或固定化酶，在固化酶结构上，经历了从大孔树脂、多孔玻璃、硅藻土等载体，向纳米结构（单分子酶纳米凝胶、酶-无机晶体复合物、酶-金属有机骨架材料复合物等）探索的变化，并为多酶催化体系的搭建奠定基础。我们认为，即使在工艺已经相对成熟的老品种中，酶催化结构设计的变化也会对整体收率产生较大影响。例如，Wei（2015）等采用“两酶一锅法”替代传统的“三酶三锅法”，通过耦合固定化头孢菌素C酰化酶（CPCA）和固定化头孢菌素C去乙酰化酶（CAH）进行反应，最终获得的D-7-ACA产率为78.39%，比产率达到10.85g（/g·h·L），比传统方法的比产率提高了约4倍。

酶催化与其他工艺的结合：潜在平台型技术。①与连续流工艺结合：以植物甾醇连续流催化工艺为例，对比间歇反应，连续流下新工艺动力学参数(Vm/Km)增加了66.4倍、催化作用提高6.1倍、能够在10分钟内(底物流过反应器的时间)完成酶促酯化/酯交换反应，大幅提升反应效率。②与光催化结合：核心是对光催化装置的设计优化以及对酶元件与光催化元件的共固定，如用大肠杆菌表达的单胺氧化酶实现的胺的对映选择性合成、用泡叶藻表达的卤化酶用于芳香族化合物的卤化等。③天然产物的发酵半合成工艺等。

资本开支扩张期，设备投资、研发投入很重要，技术平台差异影响公司多业务拓展天花板。①资本开支强度及质量：博瑞医药、奥锐特、富祥药业等公司资本开支强度较高，从单固定资产对应的研发费用看（注：我们用这个指标从侧面反映生产工艺和设备的研发投入，仅供参考），博瑞医药、华海药业、普洛药业等公司单固定资产投入较大。②研发强度：从单研发人员研发费用支出看，普洛药业、博瑞医药、共同药业等公司支出相对较高。③技术平台布局：我们分析了公司公告、官网信息、专利情况及主要产品，手性合成是大部分原料药公司都布局的技术，在连续流、酶催化、靶向偶联等技术平台领域，各个公司结合自身优势差异化布局。整体看，更擅长大吨位产品的原料药公司技术能力多集中在绿色合成、成本优化等领域，侧重CDMO业务的公司技术平台搭建更均衡、完善，甾体赛道公司在发酵、酶催化领域经验更丰富。综合各个指标看，我们认为九洲药业、普洛药业等公司在先进技术平台布局较前瞻，博瑞医药、奥翔药业、奥锐特等公司资本开支和研发投入强度相对较大，我们关注各公司新产能投放节奏和相对高壁垒产品商业化放量节奏。

报告来源：研搜搜