生物技术药物制造流程(美国FDA对生物药的监管为蓝本，上市流程有五个关键阶段)

生物药是一类新发展起来的药物类型，和小分子药物相比，缺乏治疗经验和临床应用后的数据积累，因此，监管部门对生物药的审评和监管更加严格。在我国做生物药的创新研发，必须要熟悉我国乃至国际上对于生物药的通用审评流程和具体要求。美国FDA是国际生物药监管的标杆，因此，本文将以美国FDA对生物药的监管为蓝本，帮助大家了解生物药的上市流程。

生物药目前市面上重点关注和发展的药品，包括针对艾滋病、疟疾、肺结核的预防性疫苗，治疗肿瘤基于嵌合性T细胞（CAR—T）或者树突状细胞（DC）的疗法，以PD-1、PD-L1为代表的肿瘤免疫疗法，治疗遗传性疾病的基因疗法等。

生物药从研究性新药申请（IND），到新药申请（NDA）/生物制品许可的申请（BLA）,再到最终批准上市，中间需要经历五个关键阶段。

一、研究性新药申请（IND）

在这一阶段，我们需要研究以下内容：

1、动物研究，也就是预临床数据

包括概念性的药理学研究；安全药理研究；保证药物无毒或者毒性可控，也牵扯到用药的利弊衡量的问题；药物代谢的基本参数：吸收、分布、代谢和排出；对两种以上的动物进行短期的毒理分析；体外进行对基因的毒理分析。

2、化学、生产和控制

研究药物的成分或有效成分，结构表征和组成；研究药物的生产，稳定性及不同批次之间杂质的毒性数据等，确保该药品能够被安全稳定的生产出来。

3、提供临床试验方案，研究者信息并且获得研究机构对应的伦理委员会的批准。

4、知情同意书。人体实验的开展需要医生、医院、药厂的同意，同时也需要受试者了解相关的信息并同意参与实验。

在准备好以上内容之后，制药公司便可向FDA递交该药的IND申请，FDA会在30天内告知是否进入临床试验阶段。我国也是采用了这样的机制，不同的是，通知时间相对要长一些，为60个工作日。如果在规定的时间内没有接到通知，那么就说明可以进入临床试验阶段。

二、启动I期临床试验

I期临床试验主要招募健康受食者，测试药物的安全性、副作用和代谢机理，它所采用的样本数一般是小于200。I期临床试验结束后需取得PhaseI报告，如果没有明显的副作用，确认了可以容忍的最高安全剂量，那么可以在不经过FDA批准的情况下进入II期临床试验。

II期临床试验扩大了受试范围，可小范围纳入病人受试者，主要确认药品的安全性，并初步判断有无疗效。II期临床需取得PhaseII方案和报告。

接着要准备一个重要的里程碑会议EOP2，虽然这不是法律规定，但这对审评有着非常重要的意义。该会议向FDA汇报分析评估研究药物的安全性和初步有效性，汇报完成后可自行决定是否进入III期临床试验。

三、进行III期临床的关键实验

虽然I期、II期、III期临床试验是不需要经过FDA批准的，但是III期临床试验将进一步扩大受试范围，需招募几百到上万名受试者，费用也是非常惊人，因此，是否进入III期临床试验是一个关键的决定，在这个过程中，和FDA的沟通非常重要。当II期临床达到了预期，那么就可以进入III期临床的关键实验。

四、新药申请（NDA）/生物制品许可申请（BLA）

当III期临床试验结束，验证了新药的安全性、有效性之后，就可以正式的向FDA提交NDA或者BLA的申请。NDA/BLA将重点审查以下内容：说明书；临床试验结果；数据统计分析；药品生产和质量控制；药理和毒理；生产批次之间的重复性的检测；对临床试验点的检查，是否达到要求GLP和GCP；要求厂家提出上市后的风险评估和缓和方案REMS。

五、批准上市

FDA收到NDA/BLA申请后，将审核全部的动物与人体实验数据、药物的代谢机制数据及GMP数据等，如果这些数据是齐全、合理的，FDA会在10个月左右时间审核完毕，给予同意的意见，产品获批上市。