形状沉积制造技术SDM(一个病例，助你快速了解脂质沉积性肌病丨病例探究)
导读
脂质沉积性肌病(lipidstoragemyopathy，LSM)属于代谢性肌病的一种，代谢性肌病根据代谢障碍可以分为三大类,依次为糖原贮积病(Glycogenicstoragedisease，GSD)、脂质沉积性肌病(lipidstoragedisease，LSM)和线粒体病(Mitochondrialdisease，MD)。LSM是由于长链脂肪酸代谢异常致脂质在肌纤维内蓄积代谢性肌病。LSＭ不是单一种疾病，而是以脂肪代谢异常引起的一类疾病的统称。本文通过1个病例，带大家简单了解一下LSＭ的诊疗要点。
作者：姜康，康娟，王津存（西京医院）
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病例概述
一例55岁女性患者，因双下肢无力、疼痛伴咀嚼困难1年入院治疗。
现病史：患者缘于1年前无明显诱因感双下肢乏力，肌肉疼痛，伴咀嚼困难，腰痛，无易疲劳现象，无头痛、头晕，无胸、气短、呼吸困难，无吞咽困难，后症状逐渐加重，并逐渐出现下蹲、站立及行走困难，疲劳性双下肌无力症状，伴肌肉酸痛加重。外院检查肌电图示：双侧尺神经、胫神经F波未见明显异常，双侧胫神经H反射未引出，余所检四肢运动、感觉神经传导未见明显异常，针极肌电图未见明显异常诊断考虑“肌病”，且新斯的明实验阳性，并给予“甲钴胺、艾迪本醌片、辅酶Q10、胞磷胆碱钠”治疗，自觉症状明显好转，可自行上楼、平地行走。2月前患者活动后上述症状再次出现并加重，遂入我院。既往有高血压病史，血压控制未监测。查体发现，生命体征平稳，心肺腹部查体未见明显异常。
神经内科查体：双侧大腿下段、双小腿肌容积减小，双上肢肌力均5级，双下肢肌力3＋级，肌张力无增高或降低，双下肢腱反射消失，余神经系统查体未见明显异常。
辅助检查：血常规无异常，心脑血管病组合：同型半胱氨酸23,29↑维生素B12601.300↑；肝肾功离子：丙氨酸氨基转移酶（ALT）46↑7－40IU/L，天门冬氨酸转氨酶（AST）46↑13－35IU/L，总蛋白62.5↓65．0－85．0g／L，白蛋白36.8↓40.0-55.0g/L，肌酐37↓41-73UMol/L，间接胆红素13．2↑6.8-12．0Umo／L，乳酸脱氢酶460↑120－250IU／L，乳酸脱氢酶同功酶1228↑a15-65IU/L，γ－谷氨酰基转移酶52↑7－45IU／L，肌酸激酶268↑40-200IU/L，α-羟丁酸脱氢酶435↑72－182IU/L。
新斯的明实验阳性。胸部CT：胸腺退化，甲状腺钙化灶。彩色多普勒示：斑块处血流充盈缺损；余上述颈部血管二维、彩色血流及频谱多普勒检查未见异常。心腹超声未见异常。MR:1.右侧锁骨下动脉粥样硬化斑块形成；双侧颈总动脉内膜欠光滑；左侧椎动脉内径细；2.左肺舌叶及两肺下叶少许炎性索条灶；3.冠状位示：双小腿背内侧肌群异常信号，多考虑肌炎可能。
为明确诊断，做进一步检查，肌肉病理诊断见下图。
电镜检测显示脂滴明显增多，排列成串或成簇。线粒体增加，它们的大小和形状不一。倾向脂质沉积性肌病，不除外线粒体肌病，建议临床结合血清学或基因等检测综合分析。
诊断：脂质沉积性肌病。患者拒绝行基因检测，因此未基因分型。
病例讨论
临床上可根据基因将LSM诊断分型为：原发性肉碱缺乏(PCD)、多酯酰辅酶A脱氢酶缺乏(MAD)、中性脂质贮积病伴鱼鳞病(NLSDI)、中性脂质贮积病伴肌病(NLSDM)PCD是常染色体隐形遗传紊乱患者，系SLC22A5基因突变所致。SLC22A5基因产物是OCTN2。OCTN2是一个钠离子依赖的肉碱转运体，能将长链脂肪酸从胞浆中转移至线粒体中进行进一步氧化的重要物质。SLC22A5终止密码子的突变导致OCTN2活性缺失，造成长链脂肪酸在胞质中积累。
MADD（Late-onsetmultipleacyl-coenzymeAdehydrogenationdeficiency）II型-戊二酸尿在脂肪酸的β氧化过程中，由乙酰辅酶A脱氢酶产生的高电子能量会被ETF转化到呼吸链中，而电子将进一步被ETFDH转运至辅酶Q。MADD是由电子转运体黄素蛋白ETF和黄素蛋白脱氢酶ETFDH功能障碍导致脂肪酸β氧化中断，沉积于肌纤维内。NLSD型可以分为两类NLSDI和NLSDM，NLSDI是由于ABHD5基因突变造成，NLSDM是由于PNPLA2基因突变造成。
LSM多数患者表现为四肢近端无力，或双下肢近端肌力减退，可有累及颈部肌肉导致抬头无力合并有咀嚼无力、吞咽困难。检查提示为血清肌酶谱异常，肌电图异常。
该患者入院前双下肢乏力，肌肉疼痛，伴咀嚼困难，腰痛，后症状逐渐加重，出现下蹲、站立及行走困难，疲劳性双下肌无力症状，伴肌肉酸痛加重。体格检查双侧大腿下段、双小腿肌内萎缩，肌力减弱。血清学检查为：丙氨酸氨基转移酶（ALT），天门冬氨酸转氨酶（AST），乳酸脱氢酶，乳酸脱氢酶同功酶，γ－谷氨酰基转移酶，肌酸激酶，α-羟丁酸脱氢酶均有不同程度升高；研究表明，周围神经受累可使肌电图失去特征性肌源性损害特点，甚至出现神经源性损害的征象。
患者我院检查肌电图示：所检四肢运动以及感觉神经未见明显异常；双正中，胫神经F波未见明显异常；双胫神经H反射未测出；重复神经电刺激（低频，高频）未见异常，被检肌EMG提示肌源性损害；诊断考虑“肌病”；该患者无晨轻暮重感，无眼睑下垂体征，无休息后症状缓解，虽新斯的明结果阳性，用溴吡斯的明治疗后并无好转，排除假阳性结果。
鉴别诊断
1.炎性肌病
该病是一组表现为免疫介导的骨骼肌炎性反应获得性肌肉疾病，其中以肌炎和皮肌炎最常见。脂质沉积性肌病与炎性肌病在肌电图上表现明显不同：脂质沉积性肌病自发电位出现的几率多于炎性肌病，肌肉安静时少有自发电位，仅表现波幅低平，平均时限缩短。肌肉活检亦可辅助鉴别：脂质沉积性肌病无肌肉组织变性坏死，间质炎细胞浸润等炎性表现。
2.重症肌无力
该病是一种自身免疫性疾病。任何年龄均有发病，常见于20~50岁。女性多于男性。病变表现为全身骨骼肌均可受累，以颅神经支配的肌肉较脊神经支配的肌肉受累更为多见。发病期间共同的临床特点为：①受累骨骼肌极易疲劳，经休息或服用抗胆碱酯酶药物后，肌无力症状减轻或暂时缓解。②肌无力症状易波动，表现为晨起轻午后加重，妊娠、感染、精神刺激等均可使症状加重。③受累骨骼肌无力的范围不能按神经分布解释。除肌无力外，一般不伴神经系统受累损害的症状和体征。实验室检查：抗体可检测到增生胸腺的Ｂ淋巴细胞产生的anti-AchR抗体及anti-MuSK抗体，药理学新斯的明试验阳性但存在效度低情况。
3.进行性肌营养不良
进行性肌营养不良具有家族遗传性，患者发病年龄相对较轻，2~18岁多见，临床表现均有肌无力表现，最早受累肌肉为左右肢体对称性受累遗传患者症状呈进行性加重改变，无波动性改变，且肌肉活检病理结果变现部分肌纤维萎缩，并存肌肥大或粗细不等，见纤维组织及脂肪组织增生，肌纤维间可见脂肪细胞、少量淋巴细胞及中性粒细胞浸润。
4.线粒体肌病
是真核生物细胞能量代谢中心，真核细胞和组织均可受累，特别是高能量消耗的组织和器官:脑、骨骼肌、胰腺等受累明显。线粒体肌病的临床特征，以母系遗传为主，但也可有散发病例;起病方式隐匿渐进，少数可以呈发作性;可并发糖尿病。肌肉病理活检电镜检查：可见肌膜下及肥原纤维间隙可见大量形态各异的线粒体堆集，缺乏线粒体嵴，肌浆网扩张，糖原颗粒及脂滴不多可见，线粒体晶格状包涵体，形态多样，近端骨骼肌萎缩。
治疗
脂质沉积性肌病可根据基因型进行更精确地治疗。有研究表明，PCD的个体对口服左旋肉碱有效，MADD个体是由于ETFDH基因突变造成，核黄素治疗有效。NLSD目前还没有明确规范的治疗方法。
该患者按照脂质沉积性肌病一般治疗原则，嘱其控制饮食,复合辅酶等能量合剂和核黄素，维生素B2治疗，三日后症状明显好转，于第四日出院。因本病是长链脂肪酸代谢异常所致，故嘱低长链脂肪酸饮食，冬季注意保暖，避免过度劳累，对预防复发非常重要。另监测随访。
小结
脂质沉积性肌病症状可有明显肌无力或疼痛。该患者表现为双下肢乏力，肌肉疼痛，伴咀嚼困难，腰痛，无易疲劳现象，有症状逐渐加重现象，并逐渐出现下蹲、站立及行走困难，疲劳性双下肌无力症状，伴肌肉酸痛加重。体格检查四肢及萎缩，肌张力无增高或降低，伴腱反射消失。实验室血清激酶谱丙氨酸氨基转移酶（ALT），天门冬氨酸转氨酶（AST），乳酸脱氢酶，乳酸脱氢酶同功酶，γ－谷氨酰基转移酶，肌酸激酶，α-羟丁酸脱氢酶均有不同程度升高；加影像学胸部CT，胸腺退化排除重症肌无力病变。核磁共振冠状位显示，双小腿背内侧肌群异常信号。
有研究表明，小腿肌肉MRI具有指导诊断迟发型MADD的意义。肌肉组织磁共振诊断肌肉病变，因此可再结合肌肉病理活检可见肌细胞组织内脂滴沉积，可以确诊此疾病，要想进一步分型，有条件的家庭可以进行基因学检查。但临床上，除了PCD,MADD,NLSDI和NLSDM四中基因型以外，一部分LSM患者致病基因仍然未知[21]。本病的鉴别诊断也很重要，重症肌无力在临床上较此病多见，炎性肌病也与诸多相似之处，因此需要充分鉴别。治疗方面，患者常规补充核黄素，维生素B2辅酶数日后症状可见明显缓解。严格分型后可以精准治疗。
总而言之：对于难治性四肢乏力伴不伴有疼痛，在症状体征，实验室血清激酶谱，影像学以及电生理检查均无法排除肌肉病变时，可进行病理学肌肉活检以辅助鉴别诊断。
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